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(科密固™)唑来膦酸注射液
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(科密固™)唑来膦酸注射液

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产品介绍
规格\包装

核准日期:

修改日期:

唑来膦酸注射液说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称:唑来膦酸注射液

英文名称:Zoledronic Acid Injection

汉语拼音:Zuolailinsuan Zhusheye

【成份】

活性成份:唑来膦酸

化学名称:1-羟基-2-(咪唑-1-基)-亚乙基-1,1-二膦酸一水化物

结构式:

     

分子式:C5H10N2O7P2·H2O

分子量:290.11

辅料:枸橼酸钠、甘露醇、注射用水

【规格】100ml:5mg(按C5H10N2O7P2计)

【性状】本品为无色的澄明液体。

【适应症】

用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。

用于治疗Paget’s病(变形性骨炎)。

【用法用量】

对于骨质疏松症的治疗,推荐剂量为一次静脉滴注5mg本品,每年一次。

目前尚无足够证据支持可连续用药3年以上。

对于Paget’s病的治疗,推荐剂量为一次静脉滴注5mg本品。

本品通过输液管以恒定速度滴注。滴注时间不得少于15分钟(参见【注意事项】)。

本品给药前患者必须进行适当的补水,特别是同时接受利尿剂治疗的患者。

对于骨质疏松症女性患者,若饮食摄入量不足,有必要适当补充钙剂和维生素D。

此外,对于Paget’s病患者,强烈建议在接受本品治疗后10天内确保补充维生素D 和足量的钙剂,保证每次至少补充元素钙500mg和维生素D,每日两次(参见【注意事项】)。本品初次治疗有效的患者,疾病缓解期延长,平均缓解时间为7.7年。由于Paget’s病属于一种终身性疾病,通常需要再次治疗。Paget’s病再治疗可以在初次治疗一年或更长时间间隔后再次进行5 mg本品静脉输注。患者血清碱性磷酸酶水平和临床疗效的定期(如每6~12个月评价一次)评估,应作为病人何时进行再次治疗的指导性信息。未出现临床症状恶化(如骨骼疼痛或压迫症状)和/或没有符合Paget’s病复发的骨扫描结果的情况下,本品第二次静脉输注时间与初次治疗时间应间隔12个月以上。

特殊人群用药参见【注意事项】及【药代动力学】。

【不良反应】

以下不良反应由本品不同的临床试验研究得出,包括:

l绝经后骨质疏松症:一项纳入了7736位女性的随机、双盲、安慰剂对照、在多国进行的关键骨折试验(HORIZON-PFT)及其包括了2,456名女性的延伸研究。

lPaget’s病:两项纳入了357名患者的双盲、随机、安全性和有效性试验。

l预防近期创伤性髋部骨折患者出现再发临床骨折:一项纳入了2,127名男性和女性的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的终点研究(HORIZON-RFT)。

l治疗和预防糖皮质激素诱发的骨质疏松症:一项纳入了833名男性及女性患者的随机、多中心、双盲、分层、阳性对照试验。

l男性骨质疏松症或继发于性腺机能减退的严重骨质疏松症:一项纳入了302位男性患者的随机、多中心、双盲、阳性对照试验。

l在伴随骨质减少的绝经后女性中预防骨丢失:一项纳入了581名绝经后女性的为期2年的随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验。

治疗绝经后妇女和男性骨质疏松症,预防髋部脆性骨折后再发骨折,预防和治疗糖皮质激素引起的骨质疏松症,变形性骨炎

在治疗男性与绝经后妇女骨质疏松症,预防髋部脆性骨折后再发骨折,预防和治疗糖皮质激素引起的骨质疏松症以及Paget’s病的研究中证实,本品与安慰剂或阳性对照药相比,严重不良事件的总体发生率无显著差异,大多数不良事件为轻到中度。在上述临床研究中,本品给药方法均为每年给药一次。

与静脉使用双膦酸盐一样,本品最常见的用药后症状包括(治疗绝经后妇女骨质疏松症的研究中的发生率):发热(18.1%)、肌痛(9.4%)、流感样症状(7.8%)、关节痛(6.8%)、头痛(6.5%),绝大多数出现于用药后3天内。这些症状绝大多数为轻到中度,并在出现不良事件后3天内缓解。之后再使用本品时,这些症状的发生率显著下降。

如有需要,可在给药后短时间内服用对乙酰氨基酚或布洛芬,这样可以使本品给药后前3天内出现的用药后症状的发生率降低约50%。

按照MedDRA系统器官分类对临床试验中的药物不良反应列表如下(表1)。这些怀疑与本品相关的不良反应(由研究者评价)发生率来自于支持下述适应症的临床研究综合数据:治疗男性和绝经后妇女骨质疏松、预防髋部脆性骨折后再发骨折、治疗和预防糖皮质激素引起的骨质疏松和Paget’s病。在每一个系统器官分类中,药物不良反应以发生频率排列,最常见者列为首位。此外,每一项药物不良反应发生频率通过CIOMS III规则评价:很常见(≥1/10),常见(≥1/100,<1/10),不常见(≥1/1,000,<1/100),罕见(≥1/10,000,<1/1,000),非常罕见(<1/10,000)(包括单发病例报告)。

1在临床试验中怀疑与使用本品后有关的药物不良反应

传染及感染

 

不常见:

流行性感冒,鼻咽炎

血液和淋巴系统疾病

 

不常见:

贫血

代谢及营养疾病

 

不常见:

食欲降低*

精神疾病

 

不常见:

失眠

神经系统疾病

 

常见:

头痛、头晕。

 

不常见:

昏睡*、感觉异常、嗜睡、震颤、晕厥。

眼睛疾病

 

不常见:

结膜炎、眼痛。

 

罕见:

眼色素层炎*、巩膜外层炎、虹膜炎。

耳朵和迷路疾病

 

不常见:

眩晕。

血管疾病

 

不常见:

高血压、面部潮红

呼吸系统、胸腔和纵隔疾病

 

不常见:

咳嗽、呼吸困难*。

胃肠道疾病

 

常见:

恶心、呕吐、腹泻。

 

不常见:

消化不良*、上腹痛、腹痛*、胃食管返流、便秘、口干、食管炎*。

皮肤和皮下组织疾病

 

不常见:

皮疹、多汗*、瘙痒、红斑。

肌肉骨骼和结缔组织疾病

 

常见:

肌痛*、关节痛*、骨痛、背痛、肢体疼痛。

 

不常见:

颈痛、骨骼肌强直*、关节肿胀*、肌痉挛、胸部肌肉骨骼痛*、肌肉骨骼痛、关节僵直*、关节炎、肌无力。

肾脏和尿路疾病

 

不常见:

血肌酐升高、尿频、蛋白尿。

全身性疾病和用药部位病变

 

非常常见:

发热。

 

常见:

流感样疾病、寒战、疲劳*、无力、疼痛*、不适。

 

不常见:

外周性水肿、口渴*、急性期反应*、非心血管性胸痛。

         
 

* 单项试验中最常报告的不良反应:非常常见:肌痛、关节痛、疲劳、疼痛;常见:昏睡、呼吸困难、消化不良、食管炎、腹痛、多汗、骨骼肌(肌肉)强直、关节肿胀、胸部肌肉骨胳痛、关节僵直、食欲降低、口渴、急性期反应;不常见:眼色素层炎

在单项试验中报告的未在上表中列出的其他不良反应(由于数据有限,唑来膦酸组与安慰剂组相较发生率较低)包括:

心脏疾病:心房纤颤*、心悸

眼部疾病:眼部充血

胃肠道疾病:胃炎、牙痛

全身疾病和给药部位病变:输液部位反应

检查:C-反应蛋白升高

代谢和营养疾病:低钙血症

神经系统疾病:味觉障碍

*参见‘选择的不良反应的描述’项下‘心房纤颤’部分内容。

选择的不良反应的描述:

肾功能损害:

静脉给予双膦酸盐(含唑来膦酸),会导致肾功能损害(血浆肌酐水平增加)或罕见情况下出现急性肾衰。已有患者接受唑来膦酸治疗后可出现肾功能损害,特别是有既往肾功能损害或存在其他危险因素的患者(例如:高龄患者、接受化疗的肿瘤病人,同时使用对肾功能有害的药物,伴随利尿剂治疗,严重脱水等)尤为严重,多数出现肾功能不良反应患者的治疗剂量为每3~4周4mg唑来膦酸,但是也有患者在单次唑来膦酸给药后出现。

在HORIZON-PFT 核心试验中,治疗3年后,对于肌酐清除率改变(每年给药前测量)以及肾损伤和肾衰竭的发生率,本品组和安慰剂组之间相当。本品组与安慰剂组血浆肌酐水平在给药后10天内一过性升高分别为1.8%和0.8%。

在为期3年的HORIZON-PFT延伸试验中,继续应用本品的患者(即,总共暴露本品6年)有2.9%出现一过性血清肌酐升高;相应的,停止用药的患者中(即,核心试验中应用本品3年,随后在延伸试验中应用安慰剂3年),有0.65%出现该反应。然而,在研究结束时2个治疗组的血清肌酐随时间较基线的平均变化<0.5 micromol/L(即,2个治疗组分别为+0.4和-0.26 micromol/L)

在预防男性及女性髋部骨折后再发骨折,治疗男性骨质疏松症,预防糖皮质激素引起的骨质疏松症的试验中,超过3年的治疗时间,肌酐清除率改变(每年给药前测量)以及肾损伤和肾衰竭的发生率,本品组、安慰剂组和对照组之间相当。

低钙血症:

在HORIZON-PFT 核心试验中,本品组约0.2%患者出现给药后血钙水平降低(低于1.87 mmol/L)。临床未观察到血钙降低的症状。

在HORIZON-PFT延伸试验中,核心试验中应用安慰剂、延伸试验中应用本品患者的0.4%已经证实出现低钙血症事件(参见临床研究)。在其他治疗组没有出现已经证实的低钙血症。所有病例都是无症状的,不需要治疗或进行干预。

在HORIZON-RFT 试验中,接受本品治疗的患者没有出现血清钙水平低于1.87 mmol/L。

在Paget’s病研究中,约有1%的患者会出现低血钙症状。

局部反应:

在HORIZON-PFT试验中,0.7%的患者在给予唑来膦酸时,在注射部位会出现例如红肿和/或痛的局部反应。

在HORIZON-RFT试验中,唑来膦酸组与安慰剂组不良事件发生率相当。

颌骨坏死:

有关骨坏死(主要是颌)最早的报道出现在接受双膦酸药物包括唑来膦酸治疗的癌症患者中(不常见)。一些患者有包括骨髓炎在内的局部感染,大多数报告为肿瘤患者在拔牙或牙科手术后。多种危险因素都可导致颌骨坏死,包括癌症诊断及伴随治疗(化疗、抗血管生成药物、放疗、皮质类固醇),以及并存的其他病理状态/疾病,例如贫血、凝血功能障碍、感染、牙科疾病。虽然并无直接的因果关系,但在骨坏死的恢复期中要慎行牙科手术,因为可能会延长痊愈时间(见【注意事项】)。

HORIZON-PFT核心试验共7,736名患者入组,其中治疗组和安慰剂组各出现1例颌骨坏死。2例患者均已治愈。

在HORIZON-PFT延伸试验的2,456名参与治疗患者中,有2例证实的颌骨坏死病例,1例发生在核心试验和延伸试验均接受本品的患者中(即,暴露于本品6年),1例发生在核心试验接受安慰剂、延伸试验接受本品的患者中(即,暴露于本品3年)。2位患者均具有不良口腔卫生史,且均完全康复。

心房纤颤

在一项为期3年的绝经后妇女骨质疏松的试验(HORIZON PFT)中,使用本品的治疗组心房纤颤不良事件的总体发生率为2.5%(3,862中96例),安慰剂组的发生率为1.9%(3,852中75例)。治疗组心房纤颤严重不良事件的总体发生率为1.3%(3,862例中51例),安慰剂组的发生率为0.6%(3,852中22例)。尚不清楚心房纤颤发生率增加的机理。在其他唑来膦酸临床试验中没有观察到本研究中组间心房纤颤不良事件发生率存在的不一致的状况。

HORIZON-PFT延伸试验中,核心试验和延伸试验接受本品的患者(即,总共暴露于本品6年)中心房纤颤不良事件发生率为3.4%(613例中21例),而核心试验接受本品、延伸接受安慰剂的患者(即,暴露3年)发生率为2.1%(616例中13例)。接受本品6年的患者心房纤颤严重不良事件发生率为2%(613例中12例),而接受本品3年,随后接受安慰剂3年的患者发生率为1.1%(616例中7例)。这些不一致没有统计学意义。

上市后经验

以下是本品上市后经自发病例报告和文献病例报告获得的药物不良反应。由于这些反应的自发报告是来自不能确定人数的群体,所以对于其发生频度不可能得到可靠的估计,因此将其归类为不清楚。这些药物不良反应将按照MedDRA中的系统器官分类列出,并且在每个系统器官分类内,按照严重程度递减顺序列出这些不良反应。

眼部疾病:巩膜炎、眼周炎

免疫系统疾病:超敏反应,包括过敏反应、过敏性休克、血管性水肿、支气管痉挛、荨麻疹

代谢和营养疾病:继发于给药后症状(例如,发热、呕吐和腹泻)的脱水;在有潜在危险因素患者中出现的低血压;低磷血症

肌肉骨骼和结缔组织疾病:颌骨的骨坏死(参见【注意事项】)

肾和泌尿道疾病:需要透析的或致命性的肾功能衰竭、肾功能损伤(参见【注意事项】),特别是在已有肾损害或有其它危险因素的患者中(例如,高龄、合用肾毒性药物、伴随应用利尿剂治疗或滴注给药后出现脱水)。

【禁忌】

对唑来膦酸或其他双膦酸盐或药品成份中任何一种辅料过敏者禁用。

低钙血症患者(参见【注意事项】)。

肌酐清除率<35 ml/min的严重肾功能损害患者(参见【注意事项】)。

妊娠和哺乳期妇女(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

【注意事项】

概况

本品给药至少15分钟以上。

由于缺乏充分临床使用数据,严重肾功能不全患者不可使用(肌酐清除率小于35ml/min)。在给予本品前,应对患者的血清肌酐水平进行评估。

给药前必须对患者进行适当的补水,对于老年患者和接受利尿剂治疗的患者尤为重要。

在给予本品治疗前,患有低钙血症的患者需服用足量的钙和维生素D(参见【禁忌】)。对于其他矿物质代谢异常也应给予有效治疗(例如,甲状旁腺贮备降低;甲状腺手术;甲状旁腺手术;肠内钙吸收不良)。医生应当对该类病人进行临床检测。

肾功能损害

本品禁用于严重肾功能损害(肌酐清除率<35 ml/min)的患者,其会使该人群肾衰风险增加。

已观察到患者接受本品治疗后可出现肾功能损害(见【药物不良反应】,上市后自发报告),特别是有已知肾功能损害或存在其他危险因素(包括高龄患者、同时使用肾毒性药物或使用利尿剂(见【药物相互作用】),或者使用本品后脱水的患者。肾功能损害在本品单剂给药后即可被观察到。在有潜在肾功能损害或存在以上所述危险因素的患者中罕见发生过需要透析的或无法挽救的肾功能衰竭。

应考虑采用以下预防措施将肾脏不良反应的风险减至最低:

l每次使用本品之前应检测肌酐清除率(如Cockcroft-Gault氏法)。血肌酐短暂升高在有肾功能损害的患者中可能加重;对于这些有风险患者应考虑给药期间监测血清肌酐。

l当伴随使用其他可引起肾功能损害的药物(见【药物相互作用】)时,须慎用本品。

l患者(特别是高龄或接受利尿治疗的患者),在使用本品之前应适当的补水。

本品单次给药剂量不应超过5mg,输液时间不能少于15分钟(见【用法用量】)。

肝功能不全患者

无需调整剂量(参见【药代动力学】)。

补充钙和维生素D

治疗骨质疏松

对于日常钙剂以及维生素D摄入不足的骨质疏松女性,进行适量补充非常重要。

治疗Paget’s

骨转换率升高是变形性骨炎的主要特征。由于唑来膦酸快速对骨转换起效,因此在本品给药后可能会发生短暂的,有时是有症状的低血钙,通常在给药后最初10天内最明显(参见【不良反应】)。建议本品给药同时给予足够的维生素D补充剂。另外,强烈建议变形性骨炎患者接受本品治疗后至少10天内,接受足量的钙补充剂,保证每日两次至少500 mg元素钙。应告知患者低血钙症状,并对危险患者给予足够的临床监护。

骨骼肌疼痛

对使用双膦酸盐(含本品)的患者,严重及偶发的失能性骨骼、关节和/或肌肉疼痛罕有报道。

颌骨坏死

颌骨坏死(ONJ):颌骨坏死主要出现在双膦酸盐(包括唑来膦酸)治疗的肿瘤患者。这些患者中许多人也同时接受了化疗和皮质激素治疗。大多数患者出现颌骨坏死显示与牙科的一些手术有关,比如拔牙。很多患者有局部感染的症状,包括骨髓炎。对伴有危险因素(如肿瘤、化疗、抗血管生成药物、皮质激素治疗、口腔卫生状况差)的患者使用双膦酸盐进行治疗前,应考虑进行口腔检查并采取适当的预防措施。

接受唑来膦酸治疗期间,需要保持口腔卫生,并定期进行牙科检查,如果有任何口腔病症,立刻报告医生。在治疗中,这些患者应尽量避免进行牙科手术。在用双膦酸盐治疗时发现有颌骨坏死病人,牙科手术可能会加剧该病。如果患者需要进行牙科手术,目前尚无数据表明中止双膦酸盐治疗会减少颌骨坏死的风险。临床医生应对每个病人基于各自的利益/风险评估进行临床判断。

其他骨坏死

已有其他骨坏死(包括股骨、髋骨,膝盖骨和肱骨)的病例报告。然而,其与唑来膦酸注射液治疗的因果关系尚未确定。

非典型股骨骨折

有报道双膦酸盐治疗可能与非典型股转子下和股骨骨干骨折相关,主要是长期接受骨质疏松治疗的患者。这些横向或短斜的骨折可能发生在自股骨转子下至股骨髁上的任何地方。此类骨折在微小受力或没有创伤时即可发生,部分患者在出现完全股骨骨折前可以表现为大腿或腹股沟疼痛数周至数月。

骨折通常为双侧,因此,双膦酸盐治疗后出现股骨骨干骨折的患者应检查对侧股骨。据报道,这些骨折愈合困难。疑似非典型股骨骨折患者应根据对患者个体的获益风险评估,考虑暂停双膦酸盐治疗。这些骨折也可能发生在没有接受双膦酸盐治疗的骨质疏松患者上,因此二者的因果关系尚未确立。

双膦酸盐包括本品治疗期间,应建议患者对腿、臀或腹股沟疼痛及时报告,从而判断发生股骨骨折的可能性。

本品与用于肿瘤患者的择泰®(唑来膦酸)具有相同的活性成份,如果患者已使用了择泰®,请勿使用本品。

目前尚无数据显示本品会影响驾驶和操作设备的能力。

配伍禁忌

本品不能与其他钙制剂或其他二价阳离子注射剂同时使用。

使用说明

本品不能与任何其他药物混合或同时静脉给药,必须通过单独的输液管按照恒量恒速输注。本品如果经过冷藏,请放置室温后使用。必须保证输注前的准备过程是无菌操作。

请单独使用本品。任何未用完的溶液必须丢弃。仅有澄清的,无颗粒及无色的溶液才可以使用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

有生育能力的妇女

应该建议有生育能力的妇女在接受本品治疗过程中进行避孕。理论上,如果在接受双膦酸盐治疗过程中女性妊娠,有胎儿损害的风险(例如,骨骼和其他畸形)。尚未确定不同的情况变量(例如停止应用双磷酸盐治疗至怀孕之间的时间、使用特殊的双膦酸盐和特殊给药途径)对于该风险的影响(参见【妊娠】,【禁忌】以及【临床前安全性数据】)。

妊娠

在妊娠期间禁用本品(参见【禁忌】)。无妊娠期女性使用唑来膦酸的数据。大鼠研究表明本品有生殖毒性作用(参见【临床前安全性数据】)。对人类的潜在风险未知。

哺乳期

本品禁用于哺乳期女性(参见【禁忌】)。

生育力

皮下注射唑来膦酸0.1mg/kg/day可使大鼠的生育力降低。尚无人体相关数据。

【儿童用药】

由于缺少安全性和有效性数据,不建议在儿童和18周岁以下青少年中使用本品。

【老年用药】

老年患者(≥65岁)与年轻人具有相似的生物利用度、药物分布和清除,因此无需调整给药剂量。然而,由于高龄患者更常见肾功能减弱,因此对高龄患者肾功能检测应予以特殊注意。

【药物相互作用】

目前没有进行明确的唑来膦酸与其他药物相互作用的研究。唑来膦酸不是被系统性代谢的,体外试验显示不影响人体细胞色素P450酶系(参见【药代动力学】)。唑来膦酸血浆蛋白结合率不高(大约23~40%),因此不会与高血浆蛋白结合率的药物发生竞争性相互作用。唑来膦酸经肾脏排泄。

能够影响肾功能的药物

当本品与显著影响肾功能的药物(例如,氨基糖甙类或可导致脱水的利尿剂)合用时应谨慎。

主要由肾脏排泄的药物

在有肾功能损害的患者中,主要由肾脏排泄的伴随用药的系统暴露量可能升高。

【药物过量】

目前没有关于本品过量的报道。如果发生药物过量导致明显的低血钙症状,采取口服钙剂和/或静脉滴注葡萄糖酸钙进行治疗可以逆转药物过量。

【临床试验】

绝经后骨质疏松症

在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中,年龄在65至89岁之间,股骨颈BMD T评分≤ -1.5且目前至少伴有两处轻度或一处中度椎体骨折,或股骨颈BMD T评分≤ -2.5目前伴或不伴椎体骨折证据的7736名女性患者入选试验,连续3年每年给予一次5 mg 本品。所有患者每日补充1000至1500 mg元素钙加400至1200 IU维生素D。第I层患者(本品组3045名,安慰剂组3039名)不得接受其他骨质疏松症药物治疗;第II层患者(本品组830名,安慰剂组822名)可以接受除双膦酸盐以外的其他骨质疏松症治疗。两个主要疗效变量为:第I层患者3年后椎体形态骨折的发生率,以及整个受试人群在3年的中位治疗期内髋部骨折的发生率。

在第I层患者中,5561名为可评价患者,可接受椎体形态骨折的评价。3年内本品显著降低了一次或多次新发椎体骨折的风险,本品组的骨折事件发生率为3.9%,而安慰剂组为12.8%(p < 0.0001,RR 0.30 [CI 0.24,0.38])。

整个受试人群中,本品组髋部骨折的发生率为1.45%,而安慰剂组为2.5%(p = 0.0032)。第I层患者风险降低40%,第II层患者风险降低42%。

治疗期间,本品组和安慰剂组临床骨折的发生率分别为8.4%和12.9%(p < 0.0001),临床椎体骨折的发生率分别为0.6%和2.6%(p < 0.0001),周围骨折的发生率分别为7.9%和10.7%(p < 0.001)。

所有时间点下(6,12,24和36个月),本品相对于安慰剂显著增加了腰椎、髋骨和桡骨远端的BMD。与安慰剂相比,3年的本品治疗使腰椎、全髋、股骨颈和桡骨远端的BMD分别增加了6.9%、6.0 %、5.0%和3.2%。

在本试验的亚组患者中进行了组织形态分析(n = 89)。本品组的结果明显优于安慰剂组。

3年后,本品组患者身高下降的程度低于安慰剂组(4.2 mm vs. 6.7 mm,p < 0.0001)。

与安慰剂相比,本品减少了因后背痛和骨折而活动受限的天数以及卧床休息的天数(所有p < 0.01)。

变形性骨炎:经X光片检查确诊,在30岁以上的轻度和中度的变形性骨炎患者(基线平均血清碱性磷酸酶水平是年龄正常值上限的2.6~3倍)中进行本品的研究。

两项为期6个月的临床对照试验比较了每日口服利塞膦酸钠30mg两个月与单剂滴注唑来膦酸5mg的疗效。治疗有效定义为血清碱性磷酸酶(SAP)恢复正常或是在6个月试验期结束时SAP超出量与基线水平相比至少下降75%。SAP超出量是指测定水平与正常中位值的差值。

上述两项试验中,通过测定骨形成的生物化学标记物(SAP,血清Ⅰ型胶原蛋白氨基末端肽(P1NP))和骨吸收的生物化学标记物(血清CTx1(Ⅰ型胶原蛋白交联羧基末端肽)和尿a-CTx)的方法,证实本品比利塞膦酸钠疗效更好,显效较快。

综合两项试验数据显示:2个月后,唑来膦酸注射液显示出显著优于利塞膦酸钠的治疗效果,176例病人中有158例达到治疗显效标准(90%),SAP正常化率为63%(111/176),而利塞膦酸钠治疗组分别为47%(81/171)和26%(45/171),p值均<0.001。6个月后,唑来膦酸注射液组的176例病人中有169例达到治疗显效标准(96%),有89%(156/176)的患者SAP水平恢复正常,而利塞膦酸钠组的171例患者仅有127例(74%)达到治疗显效标准,只有58%(99/171)的病人SAP恢复正常(两项指标,P<0.001)。

综合研究结果,与基线值相比应用唑来膦酸注射液和利塞膦酸钠6个月后疼痛程度和疼痛评分有相同程度的下降。

亚组治疗显效结果见表2

表2  6个月时治疗显效患者的百分比(各种因素)

亚组

唑来膦酸n/N(%)

利塞膦酸钠n/N(%)

P值(治疗差异)

SAP基线值

< 3xULN

87/90 (0.97)

74/99 (0.75)

< 0.0001

≥ 3xULN

82/86 (0.95)

53/72 (0.74)

< 0.0001

变形性骨炎的治疗

口服双膦酸盐*

53/55 (0.96)

33/60 (0.55)

< 0.0001

静注双膦酸盐

22/25 (0.88)

21/26 (0.81)

0.4590

氯屈膦酸盐

6/6  (1.00)

2/2 (1.00)

NA

其他

8/8  (1.00)

6/7  (0.86)

0.2733

未经预先治疗

80/82 (0.98)

65/76 (0.86)

0.0075

SAP=血清碱性磷酸酶;ULN=正常值上限。治疗有效是指SAP恢复正常或SAP超出量与基线水平比较至少下降75%。N=测定基线值以及基线后至少测定一次SAP值患者的数量。n=治疗有效患者的数量。

为期6个月的核心研究结束时被归为达到治疗效果的患者进入延伸随访试验。共有153例使用唑来膦酸治疗的患者和115例使用利塞膦酸钠治疗的患者进入该项延伸性观察研究。从给药开始之后平均为期3.8年的研究数据显示:延伸性观察阶段结束时,与唑来膦酸组(11例患者,7.2%)比较,利塞膦酸钠组需要再次治疗(临床评判)的患者比例较高(48例患者,41.7%)。初次给药后到Paget’ s 病需要再次治疗而结束延伸性观察的平均时间,唑来膦酸组(7.7 年)较利塞膦酸钠组(5.1年)长。使用唑来膦酸治疗的患者中有135例维持了治疗效果,而用利塞膦酸钠治疗的患者中仅有44例可维持治疗效果。

延伸试验期间的时间-治疗效果曲线见图2。

图2  时间-治疗效果曲线图

*开始失去治疗效果的时间:SAP水平不再符合治疗有效标准(SAP超出量下降低于75%和/或SAP值高于正常范围上限)。

唑来膦酸治疗组6例初次给药6个月后达有效治疗,而后在延伸性观察阶段疾病复发的患者,再次使用本品治疗的平均间隔时间为6.5年。其中的5例患者在第二次给药后6个月时(LOCF)碱性磷酸酶水平保持在正常范围(83.3%, 95% CI: 35.9%, 99.6%)。

7例给予5mg唑来膦酸治疗6个月的Paget’s病患者,骨组织活检结果显示骨骼正常,无骨组织重建和钙化损伤。这一结论与骨生物化学指标显示的骨转换率正常的结果一致。

【药理毒理】

药效学特征

唑来膦酸属于含氮双膦酸化合物,主要作用于人体骨骼,通过对破骨细胞的抑制,从而抑制骨吸收。

双膦酸化合物对矿化骨具有高度亲和力,可以选择性的作用于骨骼。唑来膦酸静脉注射后可以迅速分布于骨骼当中,并像其他双膦酸化合物一样,优先聚集于高骨转化部位。唑来膦酸的主要分子靶点是破骨细胞中法尼基焦磷酸合成酶,但并不排除还存在其他作用机制。雌激素缺乏的动物的长期试验表明,在给药剂量相当于人体剂量0.03~8倍的范围,唑来膦酸可以抑制骨细胞的重吸收,增加骨密度。研究显示骨骼强度和其他骨骼机械性能呈剂量依赖性增加。在给药剂量相当于人体剂量的0.8~8倍时,与未切除卵巢动物(对照组)相比,唑来膦酸可以明显改善卵巢切除动物的骨骼机械性能。组织形态分析显示:骨骼对抗骨吸收药物的典型反应是呈剂量依赖性抑制破骨细胞活性、骨小梁和哈佛氏系统重建位点活化频率。给予和临床相关剂量的唑来膦酸进行治疗的动物骨骼样本中可观察到持续的骨骼重建。在治疗动物中没有发现矿化不良、异常的类骨质堆积和编织骨生成。

临床前安全性数据

毒性试验

在快速肠外给药研究中,当大鼠皮下注射以及犬静注唑来膦酸剂量高达每日0.02 mg/kg、给药4周时耐受良好。大鼠皮下注射0.001 mg/kg/d和犬每2~3天静脉注射一次唑来膦酸0.005 mg/kg、长达52周时也耐受良好。

在唑来膦酸胃肠外给药试验中,确定肾脏是毒性靶器官。在大鼠静脉注射试验中剂量高达0.6 mg/kg、犬剂量高达0.5 mg/kg时(给药间隔不同)观察到肾脏的不耐受性。

多次给药研究中最常见的发现有成长中动物的长骨干骺端的初级松质骨增加(在几乎所有剂量水平),以及1个反映本品的药理学抗再吸收活性的发现。

生殖毒性

采用皮下给药方式,对两种动物进行致畸研究。当给药剂量≥ 0.2 mg/kg/day时唑来膦酸对大鼠产生致畸作用,主要表现为外表、内脏和骨骼的畸形。给予低剂量唑来膦酸(0.01 mg/day)的大鼠会出现难产。虽然给药剂量达到0.1 mg/kg/day时,家兔由于血钙水平降低会产生明显的母体毒性,但未见致畸作用和对胚胎或胎仔有影响。不良的母体效应与药物诱导的低钙血症相关或可能是由其所致。

致突变性

在进行的体内外致突变试验中,未发现唑来膦酸具有致突变性。

致癌性

在啮齿类动物的口服致癌试验中,未发现唑来膦酸具有潜在的致癌性。

【药代动力学】

在64位癌症伴骨转移的患者中单次和多次5分钟和15分钟滴注唑来膦酸2、4、8和16 mg给药,获得了以下药代动力学数据,这些数据显示本品不具有剂量依赖性。暂未获得骨质疏松症和Paget’s病患者的药代动力学数据。

开始滴注唑来膦酸后,活性物质的血浆浓度快速升高,输液结束时达到峰值,4小时后血浆浓度迅速降至低于峰值的10%,24小时后降至小于峰值的1%,在之后的延续期内浓度均很低,不超过峰值的0.1%。

唑来膦酸静脉给药的消除呈三相过程:从体循环中快速双相消失,半衰期t½ α和t½ β分别为0.24小时和1.87小时;然后是1个长消除相,终末消除半衰期t½ γ为146个小时。多次给药后(每28天给药一次),血浆中没有活性物质蓄积。推测早期处置阶段(α和β,以及上文的t½值)代表了快速吸收至骨内以及经肾脏排泄。

唑来膦酸不被代谢并且以原形经肾脏排泄。在最初24小时内,给药剂量的39±16%以原形形式出现在尿中,而剩余药物主要与骨组织结合。活性成份被非常缓慢地从骨骼组织释放入体循环中,并经肾脏消除。全身清除率为5.04±2.5 L/h,与剂量无关,并且不受性别、年龄、种族或体重的影响。研究表明,受试者之间和受试者内的唑来膦酸血浆清除率差异分别为36%和34%。输液时间从5分钟增加为15分钟可使输液结束时的唑来膦酸浓度下降30%,但对血浆浓度-时间曲线下面积没有影响。

特殊人群

唑来膦酸肾脏清除与肌酐清除具相关性,在一项有64例病人进行的试验中,患者唑来膦酸清除率的均值为84±29ml/min(范围由22~143ml/min),为肌酐清除率的75±33%。对比肾功能正常病人,轻中度肾功能损伤患者0~24小时的AUC值有所增加,大约增加30~40%,但多剂量给药不产生药物蓄积作用。这表明:轻度(Clcr = 50~80 ml/min)和中度(Cl cr= 30~50 ml/min)肾功能损伤患者在使用唑来膦酸时无需调整给药剂量。由于严重肾功能损伤患者(肌酐清除率小于35ml/min)的临床安全性数据有限,对这类人群目前还没有给出唑来膦酸的推荐剂量。本品禁用于肌酐清除率<35 ml/min的患者,其会使该人群肾衰风险增加(参见【注意事项】)。对于肌酐清除率≥35 ml/min的患者不需要进行剂量调整。

【贮藏】 密闭保存。

【包装】 直立式聚丙烯输液袋,100ml/袋。

【有效期】 36个月

开盖后:2~8℃保存24小时

本品不含防腐剂,从微生物污染方面考虑,开盖后药品应立刻使用。如果没有及时使用,使用人应在用前确保存储时间和保存条件的前提下使用本品,正常情况下,2~8℃条件保存不超过24小时。

【执行标准】

【批准文号】

【生产企业】

企业名称:四川科伦药业股份有限公司

生产地址:四川省成都市新都卫星城工业开发区南二路

邮政编码:610500

电话号码:028-86130259

传真号码:028-86139152

网址:www.kelun.com

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【规格】100ml:5mg(按C5H10N2O7P2计)

 

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